Collocato sulla strada consolare Flamina Adriatica, il ponte di Diocleziano fu costruito in epoca tardo imperiale dagli abitanti di Anxanum, con lo scopo di congiungere il quartiere Prato e il Piano delle Fiere, separati dal fosso della Pietrosa.

Il ponte, crollato in seguito al terremoto del 1088, fu ricostruito nel XIII secolo in forme medievali; al di sopra fu eretta una prima cappella dedicata alla Vergine, restaurata e ampliata nei secoli successivi fino a raggiungere le dimensioni dell'attuale Chiesa della Madonna del Ponte.

Avendo occupato il battuto del ponte, il complesso chiesastico divenne luogo di transito per i mercanti diretti al Piano delle Fiere, fino a quando non fu realizzato un passaggio voltato al di sotto della chiesa (1520) ed un "corridoio" pedonale sul fianco sinistro.

I sotterranei della Madonna del Ponte e della chiesa di s. Francesco ospitano un percorso museale dedicato alle fasi costruttive del ponte di Diocleziano, ai resti del primo santuario del Miracolo Eucaristico e alle campagne archeologiche effettuate in loco.