Il santuario di Saronno nasce, come tanti altri santuari mariani, in seguito a un evento miracoloso avvenuto in un tempo antico che le fonti lasciano nel vago. La perdita di gran parte dei documenti non permette, infatti, di ricostruire esattamente le vicende iniziali del cantiere, ed è di ambigua lettura, e di incerta datazione, l'iscrizione che ricorda la posa della prima pietra del santuario, avvenuta forse nel maggio del 1498, secondo l'interpretazione più frequente, o forse nel 1493 (Zardin, 1996). L'iscrizione è scolpita sulla porta che ora mette in comunicazione la chiesa e il chiostro, e che un tempo, forse, come sostiene una tradizione critica mai messa in discussione, finora, era la porta d'ingresso del santuario (Sevesi, 1926).

all'inizio del XVI sec. l'edificio sacro venne elevato con stilemi in parte bramanteschi e in parte manieristici, grazie ad un progetto a pianta centrale dell'Amadeo, eseguito da maestranze locali.

Tra il 1511 e il '16 fu eretto il campanile da Paolo della Porta.

Bernardino Luini viene chiamato nel 1525 ad affrescare la cappella maggiore e l'antipresbiterio; Gaudenzio Ferrari nel 1534 per decorarne i pennacchi e la cupola costruita sul modello di quella di S. Maria presso S. Celso a Milano.

Tra il 1556 e il 1566 c'è l'intervento di Vincenzo Seregni per l'ampliamento in senso longitudinale dell'impianto originario.

Nel 1596, Lelio Buzzi con supervisione di Pellegrino Tibaldi innalza la facciata, nella quale vengono inserite sculture e statue, tra cui quelle del coronamento con Madonna e quattro angeli del 1658 del Bussola e Bono.

Nel 1822 sul piazzale antistante la chiesa su un altare del Canova venne posta una deposizione in marmo di Pompeo Marchesi.