La cattedrale di Ortona è insieme il monumento simbolo della città e l'edificio che maggiormente ha subito i danni del bombardamento del secondo conflitto bellico, che lo rase quasi al suolo. L'aspetto attuale è il risultato di un approccio architettonico che ha puntato al recupero solo di certi aspetti della struttura, operando una vera e propria selezione del recupero e tralasciando, ad esempio, il rapporto urbanistico che la cattedrale per secoli aveva intessuto col contesto.

Sorta, secondo la tradizione, sul tempio del dio Giano, la chiesa risale almeno al V secolo. Più volte rimaneggiata e ricostruita nei secoli, soprattutto dopo i saccheggi dei normanni nel 1060 e dei turchi nel 1566 e i terremoti del 1125 e del 1703, oggi la cattedrale conserva ancora i due portali gotici. Uno del Duecento, rimasto incompiuto, e posto su vico dell'Orologio, e l'altro, parzialmente ricomposto dopo il 1943, del maestro Nicola Mancino e ultimato nel 1312, come si leggeva un tempo sull'architrave.

La chiesa, precedentemente intitolata a Santa Maria, deve il suo nome all'apostolo Tommaso, di cui conserva i resti mortali, approdati qui da Kios il 6 settembre 1258. Le ossa del Santo riposano in un'urna seicentesca in argento dorato con al centro la figura dipinta del Santo dell'ortonese Tommaso Alessandrino.